CRISPR 與 AI：革新生物科技的未來
摘要
本文章記錄了一場關於 CRISPR 與 AI 在生物科技領域應用的專家座談會。由來自 Stanford 大學的Le Cong、Johnson & Johnson 外部創新資深總監 Jay Lin，以及主持人 Janice 共同探討。內容涵蓋 CRISPR-GPT 的創新、基因編輯技術的挑戰與倫理考量、AI 在加速藥物開發中的角色，以及對未來十年生物醫學發展的展望，並為有志於此領域的年輕一代提供建議。
Highlight
1.Le Cong - Stanford教授
首先，CRISPR 希望實現的是「寫入」基因組，或在我們出現錯誤、患上疾病時「修正」基因組，甚至可以「編程」基因組，以增強性狀，例如對抗癌症等疾病的能力。
CRISPR 真正令人興奮之處在於，它首次為我們提供了一種非常方便且強大的方式來編程、寫入基因組序列。
第二點，CRISPR-GPT，基本上就像是我在寫電子郵件時可以使用 ChatGPT，我也可以用它來生成圖片。我們與許多合作者，像是來自 Google DeepMind 的 Russ Altman、Mandy Won 和 Danny Joe，我們想做的是建立一個系統，能夠利用 AI 幫助你設計 CRISPR 實驗。
2.Jay - Johnson & Johnson 外部創新資深總監
我們真正想利用這項技術來發現或開發藥物。我目前看到的 CRISPR 所面臨的挑戰是，因為我們在細胞與基因療法中也大量使用 CRISPR 技術，而細胞療法對 Johnson & Johnson 來說是非常重要的一環。
CRISPR 是一個非常好的工具，但它還不是 100% 精準。在編輯過程中，如何提高準確性，而不是去編輯到一個不同的區域或目標，這對醫學來說，我們真的需要讓它達到近乎 100% 的準確。即使是很小的錯誤率，對特定病人來說，都可能意味著生與死。
有了 AI，我們有可能縮短藥物發現的過程，這是一個非常重要的方面。其次，相較於進行大量的試驗或實驗，透過 AI，我們可以基本上將範圍縮小，無論是在篩選藥物時，還是在進行病人試驗時。這樣做將顯著降低成本和時間。
另一個非常重要的方面是，大家可能聽過「從頭設計」(de novo)。意思是指生成一些真正新穎的東西，它並不存在於自然界中。例如，透過純粹的計算方法生成我們從未見過的小分子結構，或生成一種在演化過程中從未出現、或根本無法在演化中產生的抗體。這些都有可能解決我們過去無法解決的一些問題。我們談到一些困難的靶點，用傳統技術我們就是無法開發出針對這些靶點的藥物。但有了 AI 和機器學習的幫助，我們可能可以針對那些靶點或途徑，開發出全新的藥物。這些都是 AI 和機器學習可能帶來好處的方面。當然還有更多，但考慮到時間，我就只列舉這幾項。
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逐字稿
主持人 Janice： 哇，我想恭喜 Qian 和 Valley 101 團隊，以及所有為今天這個盛會付出的人。你們許多人可能知道，去年我是座談會的講者之一，今天回來看到這麼多人，真的非常興奮。我認為今天我們安排了一個非常棒的座談會。大家可以看到這裡的標題是「AI for Science」。這個設計非常巧妙，因為它呈現了一個鏈條。
我們有來自大學創新的發現端，也就是 Le Cong。然後，我自己作為一家生物科技新創公司的創辦人，正在努力將大學的技術轉化到產業界，希望能夠擴大規模，或將其更進一步推向臨床、帶給病患。而這正是 Dr. Jay Lin 所在的團隊和他的公司 Johnson & Johnson 努力的方向。所以，大家可以看到一個完整的科學流程。我知道在座的許多觀眾可能不是生物科技或生命科學領域的專家，但我保證，今天會非常精彩，大家將會學到更多關於 AI 在生物科技和生命科學中的應用。
CRISPR 與 CRISPR-GPT 簡介
主持人 Janice: 那麼，讓我們從創新的最開端開始。我想先把問題交給 Professor Song。許多關注 Valley 101 的朋友可能聽過您最近與 Hongjun 的那集節目，您的團隊最近向世界介紹了 CRISPR-GPT。我知道我們很多人都聽過 GPT，也有些人知道 CRISPR。您能為非專業背景的觀眾簡單介紹一下，CRISPR 到底是什麼？CRISPR-GPT 又是什麼？我們為什麼應該對此感到興奮？
Le Cong: 好的，謝謝 Janice。很高興能和妳還有 Jay 一起在這裡。再次感謝邀請，我直接回答問題。我想，或許可以把這個問題分成兩部分，正如妳所說的。
CRISPR，就像影片中展示的，是近期獲得諾貝爾獎的技術之一。它的本質是，我們都知道可以對基因組進行測序，我們可以查詢它，像 23andMe 那樣，了解我們的來源，甚至找到遠房親戚。但那只是「讀取」我們的基因組。CRISPR 希望實現的是「寫入」基因組，或在我們出現錯誤、患上疾病時「修正」基因組，甚至可以「編程」基因組，以增強性狀，例如對抗癌症等疾病的能力。
所以我認為 CRISPR 真正令人興奮之處在於，它首次為我們提供了一種非常方便且強大的方式來編程、寫入基因組序列。一個簡單的例子，其實可能已經深入我們的日常生活了。我們距離編程自己的細胞可能還有一段時間，這點我們可以稍後討論。但如果你現在去超市，你會看到一些洋芋片是用經過 CRISPR 技術改造的馬鈴薯製成的。因為使用 CRISPR 改良後的馬鈴薯，保存期限更長，在運輸過程中也比較不容易變質。所以很多公司已經開始使用 CRISPR 馬鈴薯來製作洋芋片。而且因為這是一種自然的基因組寫入方式，這種馬鈴薯實際上不被視為基因改造食品（GMO），所以是安全、天然的。
我認為這是一個例子，說明當我們開始能夠寫入基因組時，它會變得多麼強大和有用。當然，我們可以和 Jay 討論如何將它應用於醫學。
至於第二點，CRISPR-GPT，基本上就像是我在寫電子郵件時可以使用 ChatGPT，我也可以用它來生成圖片。我們與許多合作者，像是來自 Google DeepMind 的 Russ Altman、Mandy Won 和 Danny Joe，我們想做的是建立一個系統，能夠利用 AI 幫助你設計 CRISPR 實驗。所以，我的學生們不用來問我（當然過去 20 年的研究讓我懂得如何做），他們可以直接問 CRISPR-GPT 這個 AI。它就變成任何人的個人助理，無論是我的學生、合作者，或是世界上幾乎任何人，都可以利用 CRISPR-GPT 來設計他們的 CRISPR 實驗、分析數據。這就是為什麼我們想要建立這個系統，將人類的知識提煉到像 ChatGPT 這樣的 AI 中，讓更多人能夠僅僅透過使用這個工具而受益，而不需要真的聘請一位專家。這就是我們希望達成的目標。
基因編輯的挑戰與倫理考量
主持人 Janice: 謝謝 Le Cong。希望大家喜歡這個解釋，我們很幸運，因為 Le Cong 其實是當年那項突破性研究的第一作者，那項研究來自 MIT 和 Broad Institute 的張鋒實驗室，首次將 CRISPR 技術應用於哺乳動物細胞，所有 CRISPR 基因編輯的故事都是從那時開始的。所以今天能從這項工作背後的科學家口中聽到這一切，我們非常幸運。
您提到了馬鈴薯片的例子，但我們更感興趣的是這項技術將如何造福人類。然而，就像其他所有技術一樣，例如我們討論 AI 和安全問題時，這項技術肯定也存在一些限制。從您的角度來看，您認為 CRISPR 面臨哪些風險或挑戰？當我們談到基因編輯時，我們可能會想到中國一位科學家所做的、我認為很難評論的某項研究，所以我們總是有這方面的擔憂。您對這些風險或挑戰有何看法？
Le Cong: 謝謝。或許我們可以把這個問題擴大到在生物醫學中使用 AI 的挑戰，因為我也很想聽聽 Jay 的看法。簡單來說，我認為就像妳說的，如果你讓 AI 幫助每個人進行基因編輯，確實存在一個有趣的潛在風險，那就是你讓科學變得非常容易取得，但如果這項科學，如妳所說，存在修改人類基因組的風險，這會是我們希望每個人都能做的事情嗎？
不過好消息是，我想我們稍後也會聽到，可能也會從 Jay 那裡聽到，在生物科技領域，僅僅擁有一些程式碼或文本是不夠的，你還需要在實驗室中實際操作。所以我感覺，雖然這些 AI 工具能夠設計出，比如說，設計一種病毒或某些東西，這確實是個挑戰，但最終我認為好的一面是，我們仍然需要經過實體實驗室的驗證，才能思考這件事是否真的會對我們的生活造成危險或影響。這是我的想法，也很想聽聽 Jay 對此的看法。
Jay: 好的。所以我們看待 CRISPR 的方式，我認為作為一家製藥公司或在生物科技領域，與學術研究可能有些不同。我們真正想利用這項技術來發現或開發藥物。我目前看到的 CRISPR 所面臨的挑戰是，因為我們在細胞與基因療法中也大量使用 CRISPR 技術，而細胞療法對 Johnson & Johnson 來說是非常重要的一環。
我們在外部創新策略中有一些特定的未被滿足的需求，例如，CRISPR 是一個非常好的工具，但它還不是 100% 精準。在編輯過程中，如何提高準確性，而不是去編輯到一個不同的區域或目標，這對醫學來說，我們真的需要讓它達到近乎 100% 的準確。即使是很小的錯誤率，對特定病人來說，都可能意味著生與死。
這是一點。另一個方面是，當我們談到基因編輯，特別是在細胞療法中，我們希望製造「異體細胞」(allogeneic cells)。這不僅僅是將 CAR（嵌合抗原受體）導入細胞以鎖定腫瘤（例如實體腫瘤）中的特定目標，我們還需要進行大量的編輯，使細胞成為異體細胞。用外行話來說，就是讓這些細胞不被病人的身體識別為外來物。為此，我們需要一個非常大的轉基因（transgene）。如何利用 CRISPR 技術，將一個大的轉基因特異性地插入到細胞的特定區域，這些都是這項技術面臨的主要挑戰。我想 Le Cong 的實驗室可能正在研究其中一些問題，以尋找解決方案。
主持人 Janice: 是的，我想簡單總結一下這個討論。我認為我們都希望確保，就像所有藥物開發者或技術開發者一樣，任何進入人體的東西都會經過非常、非常嚴格的監管途徑。從安全性評估，到準確性的表現，然後我們還會有長期的臨床研究，以確保在它應用於一般病患之前，一切都是正確的。
AI 在新藥開發中的應用
主持人 Janice: 接下來我有一個問題要問 Jay。是的，您提到了 Johnson & Johnson 在細胞療法方面的努力，以及許多公司在這方面的進展，其中一些項目來自早期公司，一些來自大學。我想了解更多，作為一家大型製藥公司的代表，從您的角度來看，貴公司如何支持跨領域的發展，例如 AI、CRISPR、基因編輯，以及生物科技領域所有這些令人興奮的新進展？
Jay: 好的，謝謝。首先，Johnson & Johnson 是一家非常大的公司。我提到了細胞療法，但細胞療法只是我們專注的領域之一。我們仍然有非常大量的較為傳統的產品線，如小分子藥物、抗體、融合蛋白、降解劑等等，種類繁多。
AI 和機器學習技術，其實已經非常廣泛地應用於這些藥物的發現、安全性和開發過程中。我們不認為它能取代濕實驗室（wet lab），但這些技術確實可以從幾個不同方面提供幫助。例如，讓發現和開發過程更有效率。如你所知，藥物發現和開發是高度依賴實驗室的，我們需要進行大規模的臨床試驗。這就是為什麼成本和時間線都非常具有挑戰性，不僅對 Johnson & Johnson 這樣的開發者，對等待藥物的患者也是如此。
有了 AI，我們有可能縮短藥物發現的過程，這是一個非常重要的方面。其次，相較於進行大量的試驗或實驗，透過 AI，我們可以基本上將範圍縮小，無論是在篩選藥物時，還是在進行病人試驗時。這樣做將顯著降低成本和時間。
另一個非常重要的方面是，大家可能聽過「從頭設計」(de novo)。意思是指生成一些真正新穎的東西，它並不存在於自然界中。例如，透過純粹的計算方法生成我們從未見過的小分子結構，或生成一種在演化過程中從未出現、或根本無法在演化中產生的抗體。這些都有可能解決我們過去無法解決的一些問題。我們談到一些困難的靶點，用傳統技術我們就是無法開發出針對這些靶點的藥物。但有了 AI 和機器學習的幫助，我們可能可以針對那些靶點或途徑，開發出全新的藥物。這些都是 AI 和機器學習可能帶來好處的方面。當然還有更多，但考慮到時間，我就只列舉這幾項。
主持人 Janice: 謝謝。所以醫學創新是由大學、生物科技公司和大型製藥公司共同努力組成的偉大工程。我認為大型製藥公司是最接近病患的，因為我們在藥品或其他產品上看到的，都是大型製藥公司的名字，而不是背後的生物科技公司。不過，我想 Jay 或許可以從您的角度告訴觀眾，有了所有這些 AI 的進步、CRISPR 等等，這對一般大眾來說似乎還很遙遠。您認為大眾在日常生活中，第一個會注意到的、與醫學或健康照護相關的、因 AI 進步而帶來的改變會是什麼？
Jay: 是的，我在上一個問題中稍微提到了一點。如果 AI 和機器學習技術能夠縮短藥物發現和開發的時間線，那麼對製藥公司來說，這意味著我們可以更快地將藥物商業化，並降低成本。對病患來說，這意味著他們可以更快地獲得創新的藥物。這兩方面都能讓開發藥物的公司和整個病患社群受益。
此外，AI 和機器學習也催生了一些真正新穎的藥物。這是另一個方面，我們可能以前無法獲得這些藥物。例如，我們談到的 CRISPR 技術，有了 AI 和機器學習，我們或許能夠識別出其他的 CRISPR 酶，讓選擇庫變得更大。其中一些酶可能體積更小（我之前談到整合的大小問題），準確性更高，而不是隨意跳躍，或許未來能達到接近 100% 的準確性。
展望未來十年：AI 與生物科技的融合
主持人 Janice: 所以是更快、更好、更多的藥物。現在我有一個問題要問兩位。因為我們身處生物科技的最前沿，展望未來，讓我們設想一下十年後，您認為在醫學領域會發生什麼樣因 AI 或其他工具、以及今日所有進展而帶來的巨大改變？十年後，您認為會有什麼截然不同的景象？
Le Cong: 好的，謝謝。這是一個很好的問題。或許我分享兩個簡短的想法。第一，我確實認為我們看到的許多變化，可能會像 Jay 提到的那樣，發生在設計和分析方面。首先，基本上，由於有了編碼助理，就像我們今天稍早談到的，舉個例子，過去我實驗室裡的大部分人，他們可能會用一些 AI，但只用於電子郵件。但得益於我們自己和其他人的工作，現在我實驗室裡很多人都能夠進行相當複雜的數據分析，因為他們可以利用 AI 來完成。
就像 Jay 說的，當我們設計一個蛋白質或 RNA 時，過去有一個專門的領域叫做「從頭設計」。但我認為隨著所有 AI 的發展，我認為在幾年內，即使是受過濕實驗室訓練的科學家，可能也能夠做到這一點，僅僅借助 AI 助理的幫助，而不需要求助於計算生物學專家。我認為，首先我們會看到的是，許多在計算方面曾經極其困難的事情，將會幾乎商品化。坦白說，這在某種程度上確實如此，但這將極大地加速整個過程，正如我們和 Jay 討論的，從設計分子、到我進行測序後的數據分析，當我分析一個細胞類型或產品時，所有的分析都將由 AI 完成，而不是像現在這樣由人類數據分析師來做。我認為這是第一件我真的認為會發生的事情，它將加速許多設計和分析的部分。
第二件事，我們希望並且很想聽聽 Jay 的想法，我認為我們確實看到在自動化方面有很大的推動。例如，現在可能更多是專業化的機器人，來讓一切變得更一致、更有效率。所以我確實認為，如果我們真的談論十年，我真的認為可能會看到更多的自動化應用於整個藥物研發過程中。但這是更多從學術界的角度來看，我很想聽聽 Jay 的看法。
Jay: 是的。這讓我想起五年多前，我為 Johnson & Johnson 執行的第一筆 AI/ML 交易是關於小分子藥物發現。在大約疫情期間，大多數生物科技公司都在研究小分子藥物發現。然後，從大約兩三年前開始，很多公司開始投入生物製劑的研究，像是抗體設計和迷你蛋白質。在之前的影片中，大家看到了 David Baker，他的實驗室是 AlphaFold 2、3 等技術的先驅，這些都是非常好的 AI/ML 模型，用來預測蛋白質結構。這些技術推動了整個 AI/ML 在生物製劑領域的應用。
當你思考生物製劑時，它是一個更大的分子，具有不同層次的結構，預測起來要困難得多。所以，現在我們在談論的是抗體的「從頭設計」，針對一些困難的靶點等等。所以，這大約是五年的時間，你可以看到技術演進了多少，速度有多快。十年其實是一段很長的時間來思考。我不想預測十年後會發生什麼，但我確實認為，從現在到十年後，技術的演進速度將會比從現在回溯到五年前要快得多。所以我認為這是一個非常重要的方面。
第二個方面，稍微提一下自動化。自動化是另一個與 AI/ML 密切相關的方面，並且對 Johnson & Johnson 的外部創新非常重要。我談到藥物發現和開發使用 AI 作為軟體，但 AI 作為軟體只是一條腿，我們還需要另一條腿，就是自動化。如果我們能將 AI 與機器人技術結合，來進行一些濕實驗室的實驗呢？
無論你從演算法中預測出什麼，仍然需要在濕實驗室、在實驗科學中進行驗證。如果我們能透過機器人來完成這件事，這樣我們就可以在一天或幾天內完成一萬次實驗，而現在仍然高度依賴人力。這是在發現階段。在製造方面，這是另一個層面。將 AI 與自動化結合，確保流程更加一致，沒有任何人為錯誤，這非常重要。這些都是非常重要的方面，並且在工業界非常有幫助，可以使整個藥物發現和開發過程更加一致、更快、更有效率。
給年輕一代的建議
主持人 Janice: 謝謝。最後，我想請兩位為年輕一代提供一些建議。今天我們談到了兩個諾貝爾獎級別的領域：AI 應用於蛋白質設計，以及基因編輯。我知道今天我們的觀眾中有學生，也有家長。展望未來，正如您所提到的，事情會變化得非常快。您對年輕一代有什麼建議？如果他們對「AI for Science」充滿熱情，他們現在應該做些什麼？
Jay: 好的，這其實不是我的專長，我們旁邊就坐著一位教授。這是在矽谷，我們擁有來自世界各地的所有人才，來自世界頂尖大學的最優秀的人才。AI 和機器學習確實正在改變我們生活的每一個方面。但就像我對上一個問題的回答一樣，很難預測十年後會發生什麼，因為世界變化得太快了。
我的建議，可能與這個問題沒有太大關係，那就是去做能讓你最有熱情的事情。談到我所在的生物科技行業，我大約 15 年前拿到博士學位。我在博士研究上花了將近六年時間。我可以告訴你的是，那段生活很糟糕，真的很糟糕。我真的很討厭我的博士生涯。即使現在回想起來，我仍然覺得，哦天啊。但在那個時候，我無法預測 15 年後會發生什麼。
我現在可以告訴你的是，我非常熱愛我的工作。我能看到來自世界各地的外部創新，我能與來自世界各地的傑出科學家交談。這有多棒？我能從他們身上學到東西。所以這很困難。跟隨你的熱情，做任何讓你感到真正興奮的事情，做任何你想做的事。重點是，未來很難預測。做你喜歡做的事。
Le Cong: 謝謝。我會接著 Jay 剛才所說的。我第一個想法是，或許不要聽你教授的話。就像 Jay 說他的博士生活，我記得有一次我看著我的學生們，我們只是在聊天，他們問我問題，我看到他們有一個聊天群組，名字叫做「我們實驗室名稱減去 LC」（LC 是我的縮寫）。基本上，我的學生們有一個不想讓我在裡面的聊天群組。
這完全就是 Jay 所說的，我想隨著時間的推移，很多博士生，或許回看我自己，我們確實從博士時期經歷了很多創傷。如果跟隨 Jay 的建議，情況或許會好一些，就是去做你真正有熱情的事。因為如果你沒有熱情，你就無法堅持下去。
但我確實認為，在這個 AI 可以生成大量內容的世界裡，獨立思考很多時候非常重要。我真的很喜歡我的學生們有他們不聽我話的地方，他們只聽從自己的內心，互相交流。這或許也是我們開發 CRISPR-GPT 的部分原因，這意味著他們不需要問我，他們可以問 AI。他們不需要跟我說話，這可能是一個緩慢而無聊的過程，他們可以直接與 AI 互動。這是第一個想法。
所以，在某種程度上，我認為每個人都應該真正地獨立思考，並且更加獨立，面對所有 AI 生成的內容。
第二個想法，或許呼應了 Jay 所暗示的，我們身在矽谷，我認為真正關鍵的是去思考，什麼是 AI 不會改變，而你又覺得非常有趣的事情。例如，我仍然很享受參加會議，即使現在有 Zoom 的選項。與朋友聊天、與人交流，這裡面有些東西是無法取代的。我想我的建議是，不要因為，作為一個年輕學生或年輕人，你有 Zoom 的選項，你就不去參加這樣的會議或活動。我認為你仍然需要親身與人交流，這是一些非常根本、很難被取代的東西。所以這是我另一個想法。繼續與人互動。
主持人 Janice: 是的，所以基本上，要有自由去找到有相同興趣的群體，但要釋放自己，追隨熱情。特別是現在我們有了更多的工具，像是 AI 和 CRISPR-GPT，所以讀博士可能不會那麼困難了。所以，如果妳對生物、對生命充滿熱情，不要害怕去追逐你的夢想，就去追吧。
非常感謝。我認為我們進行了一場精彩的座談。謝謝 Jay，謝謝 Le Cong。我想我們真的很想學到更多，但由於時間有限。希望未來我們有更多時間交流。非常感謝。